ΠΑΘΗΣΕΙΣ & ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Θετικά αποτελέσματα δύο κλινικών μελετών για θεραπεία της σοβαρής χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες

Θετικά αποτελέσματα δύο κλινικών μελετών για θεραπεία της σοβαρής χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες

Τα δεδομένα αυτά παρουσιάστηκαν σε έκτακτη (late-breaking) προφορική παρουσίαση στο πλαίσιο του ετήσιου συνεδρίου της Αμερικανικής Ακαδημίας Αλλεργιών, Άσθματος και Ανοσολογίας (AAAAI) στο Σαν Φρανσίσκο.

 

Ειδικότερα, παρουσιάστηκαν αναλυτικά αποτελέσματα από δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς που έπασχαν από υποτροπιάζουσα σοβαρή χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση και/ή είχαν λάβει συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Οι συγκεκριμένες κλινικές μελέτες, γνωστές ως SINUS-24 και SINUS-52, απέδειξαν ότι το dupilumab, σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία με ρινικό εκνέφωμα κορτικοστεροειδων, παρουσίασε βελτίωση όσον αφορά στο μέγεθος των πολυπόδων, τη σοβαρότητα της ρινικής συμφόρησης, τη χρόνια παραρρινοκολπίτιδα, την αίσθηση της όσφρησης και τις εκβάσεις των ασθενών οι οποίοι έπασχαν επίσης από άσθμα.
Στους ασθενείς που πάσχουν από τη σοβαρή μορφή της νόσου, το dupilumab μείωσε την ανάγκη για χρήση συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή και την ανάγκη για χειρουργική επέμβαση της ρινός και των παραρρίνιων κόλπων.

 

«Το dupilumab αποτελεί την πρώτη βιολογική θεραπεία που επιδεικνύει αποτελέσματα τροποποιητικά της νόσου,  στη σοβαρή χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, βελτιώνοντας σημαντικά όλες τις παραμέτρους που αξιολογήθηκαν στη μελέτη, μεταξύ των οποίων και η αίσθηση της όσφρησης, ένα από τα πιο προβληματικά συμπτώματα για τους ασθενείς το οποίο είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί», δήλωσε ο Claus Bachert, M.D., Καθηγητής και Επικεφαλής Κλινικών του Τμήματος Ωτορινολαρυγγολογίας  στο Πανεπιστήμιο της Γάνδης και κύριος ερευνητής των κλινικών μελετών. «Οι ασθενείς που πάσχουν ταυτόχρονα από χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες και άσθμα είναι συχνά πιο δύσκολο να θεραπευτούν, γι’ αυτό και είναι ενθαρρυντικό το γεγονός ότι το dupilumab, που στοχεύει τους βασικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην εκδήλωση της φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2, είναι δυνατό να αντιμετωπίσει και τις δύο παθήσεις σε αυτούς τους ασθενείς».

Το dupilumab

Είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα ειδικά σχεδιασμένο να αναστέλλει τη σηματοδότηση της ιντερλευκίνης-4 και ιντερλευκίνης-13 (IL-4 και IL-13). Τα ευρήματα από αυτές τις μελέτες, καθώς και προηγούμενες μελέτες στην ατοπική δερματίτιδα και το άσθμα, δείχνουν ότι πρόκειται για δύο βασικές πρωτεΐνες που διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην εκδήλωση της φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2, που φαίνεται ότι αποτελεί καθοριστικό παράγοντα στη χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, καθώς και σε αρκετές αλλεργικές παθήσεις.

 

Η χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες είναι μία χρόνια πάθηση της ανώτερης αναπνευστικής οδού, στην οποία διαδραματίζει κεντρικό ρόλο η εκδήλωση της φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2 και η οποία χαρακτηρίζεται από πολύποδες που φράζουν τους παραρρίνιους κόλπους και τη ρινική οδό.

 

Οι σημερινές θεραπευτικές επιλογές είναι τα ενδορινικά κορτικοστεροειδή, τα συστηματικά κορτικοστεροειδή και η χειρουργική επέμβαση, επιλογές που παρουσιάζουν ανεπαρκή αποτελεσματικότητα και/ή υψηλά ποσοστά υποτροπών μετά τη θεραπεία. Το ρινικό εκνέφωμα φουροϊκής μομεταζόνης (MFNS) αποτελεί την καθιερωμένη θεραπεία με ενδορινικό κορτικοστεροειδές και οι κλινικές μελέτες Φάσης 3 SINUS-24 και SINUS-52 αξιολόγησαν 300 mg dupilumab σε συνδυασμό με το ρινικό εκνέφωμα φουροϊκής μομεταζόνης (“ομάδα dupilumab”) σε σύγκριση με ενέσιμο εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ρινικό εκνέφωμα φουροϊκής μομεταζόνης (“ομάδα εικονικού φαρμάκου”).

 

Τα συνοπτικά αποτελέσματα και των δύο κλινικών μελετών ανακοινώθηκαν τον Οκτώβριο του 2018. Αυτές οι μελέτες πέτυχαν τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία που αφορούσαν στη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης της σοβαρότητας της ρινικής συμφόρησης/απόφραξης, καθώς και τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης της βαθμολογίας των ρινικών πολυπόδων, που αξιολογήθηκε την 24η εβδομάδα. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dupilumab παρουσίασαν:

  • βελτίωση κατά 57% και 51% της σοβαρότητας της ρινικής συμφόρησης/απόφραξης σε σύγκριση με βελτίωση κατά 19% και 15% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις μελέτες SINUS-24 και SINUS-52, αντίστοιχα (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης -1,34 και -1,25 για το dupilumab έναντι -0,45 και -0,38 για το εικονικό φάρμακο· p<0,0001 και για τα δύο)
  • μείωση κατά 33% και 27% της βαθμολογίας των ρινικών πολυπόδων σε σύγκριση με αύξηση κατά 7% και 4% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις μελέτες SINUS-24 και SINUS-52, αντίστοιχα (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης -1,89 και -1,71 για το dupilumab έναντι 0,17 και 0,10 για το εικονικό φάρμακο· p<0,0001 και για τα δύο).

Νέα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στην Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργιών, Άσθματος και Ανοσολογίας 

Το dupilumab μείωσε σημαντικά τη χρόνια παραρρινοκολπίτιδα και στις δύο κλινικές μελέτες. Τα αποτελέσματα της θεραπείας με dupilumab ξεκίνησαν ήδη από την τέταρτη εβδομάδα παρουσιάζοντας σταδιακή βελτίωση έως την 24η εβδομάδα στη μελέτη SINUS-24, μία μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, και έως την 52η εβδομάδα στη μελέτη SINUS-52. Και οι δύο μελέτες αξιολόγησαν τη θεραπεία με dupilumab κάθε δύο εβδομάδες για το χρονικό διάστημα μέχρι την 24η εβδομάδα, ενώ μετά την 24η εβδομάδα έως και την 52η εβδομάδα, η μελέτη SINUS-52 συμπεριέλαβε μία ομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία κάθε τέσσερις εβδομάδες πέρα από την ομάδα που λάμβανε θεραπεία κάθε δύο εβδομάδες.

Οι ασθενείς στην ομάδα που λάμβανε dupilumab κάθε δύο εβδομάδες παρουσίασαν:

  • βελτίωση κατά 42% και 27% στην απεικόνιση με σκιαγραφικό των παραρρίνιων κόλπων σε σύγκριση με βελτίωση κατά 4% και 0% για το εικονικό φάρμακο την 24η εβδομάδα στις μελέτες SINUS-24 και SINUS-52, αντίστοιχα (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης -8,18 και -5,21 για το dupilumab έναντι -0,74 και -0,09 για το εικονικό φάρμακο· p<0,0001 και για τα δύο). Για τους ασθενείς στη μελέτη SINUS-52, επιτεύχθηκε βελτίωση κατά 37% στην απεικόνιση με σκιαγραφικό των παραρρίνιων κόλπων με τη θεραπεία με dupilumab σε σύγκριση με βελτίωση 2% με το εικονικό φάρμακο την 52η εβδομάδα (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης -6.83 για το dupilumab έναντι 0,11 για το εικονικό φάρμακο· ονομαστικό p<0,0001)
  • βελτίωση κατά 146% και 108% της ικανότητας αναγνώρισης διαφορετικών οσμών σε σύγκριση με βελτίωση 19% και 7% για το εικονικό φάρμακο την 24η εβδομάδα στις μελέτες SINUS-24 και SINUS-52, αντίστοιχα (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης 11,26 και 9,71 για το dupilumab έναντι 0,7 και -0,81 για το εικονικό φάρμακο· p<0,0001 και για τα δύο). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dupilumab ανέφεραν βελτίωση της αίσθησης της όσφρησης ήδη την τέταρτη εβδομάδα με βάση μία ξεχωριστή καθημερινή αξιολόγηση από τον ασθενή
  • βελτίωση κατά 60% και 51% της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία σε σύγκριση με 18% και 18% για το εικονικό φάρμακο την 24η εβδομάδα στις μελέτες SINUS-24 και SINUS-52, αντίστοιχα (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης -30,43 και -27,77 για το dupilumab έναντι -9,31 και -10,4 για το εικονικό φάρμακο· p<0.0001 και για τα δύο). Την 52η εβδομάδα, επιτεύχθηκε βελτίωση κατά 58% της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία με το dupilumab έναντι 14% με το εικονικό φάρμακο (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης -29,84 για το dupilumab έναντι -8,88 για το εικονικό φάρμακο· p<0,0001)
  • βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας κατά 0,21L σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την 24η εβδομάδα στη μελέτη SINUS-24 για την υποομάδα ασθενών που έπασχαν από άσθμα κατά την έναρξη της μελέτης (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης κατά 0,15L για το dupilumab έναντι -0,06L για το εικονικό φάρμακο· ονομαστικό p=0,0004), καθώς και βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας 0,21L σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την 24η εβδομάδα στη μελέτη SINUS-52 (απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης κατά 0,17L για το dupilumab έναντι -0,015L για το εικονικό φάρμακο· ονομαστικό p<0,0001). Σε αυτές τις μελέτες, περίπου το 60% των ασθενών έπασχαν επίσης από άσθμα, οι περισσότεροι εκ των οποίων λάμβαναν θεραπεία για το άσθμα
  • μείωση κατά 73% στη λήψη θεραπείας διάσωσης με συστηματικά κορτικοστεροειδή ή χειρουργική επέμβαση ρινικών πολυπόδων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την 24η εβδομάδα στη μελέτη SINUS-24 και μείωση κατά 76% στη λήψη θεραπείας διάσωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την 52η εβδομάδα στη μελέτη SINUS-52 (οι εκτιμήσεις βάσει της μεθόδου Kaplan-Meier την 24η εβδομάδα ήταν 7% για το dupilumab έναντι 23% για το εικονικό φάρμακο στη μελέτη SINUS-24, HR 0,27 [95% CI: 0,13 έως 0.55], ονομαστικό p=0,0003· και οι εκτιμήσεις βάσει της μεθόδου Kaplan-Meier την 52η εβδομάδα ήταν 13% για το dupilumab έναντι 44% για το εικονικό φάρμακο στη μελέτη SINUS-52, HR 0,24 [0,16 έως 0,36]; ονομαστικό p<0,0001)

 

Συνολικά, τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ της ομάδας που λάμβανε dupilumab και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία εμφανίστηκαν λιγότερο συχνά στην ομάδα θεραπείας με dupilumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (65% έναντι 71% στη μελέτη SINUS-24· 83% έναντι 91% στη μελέτη SINUS-52). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα θεραπείας με dupilumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν επίσταξη (ρινορραγία) στη μελέτη SINUS-24 (8% έναντι 3%) και βρογχίτιδα (6% έναντι 5%), βήχας (6% έναντι 5%) και αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης (3% έναντι 2%) στη μελέτη SINUS-52.Το ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 4% με το dupilumab έναντι 14% με το εικονικό φάρμακο στη μελέτη SINUS-24, και 5% με το dupilumab έναντι 10% με το εικονικό φάρμακο στη μελέτη SINUS-52. Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν στο 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dupilumab έναντι 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη SINUS-24 και στο 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dupilumab έναντι 11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη SINUS-52.

 

Στις υπόλοιπες παρουσιάσεις για το dupilumab που πραγματοποιήθηκαν στο συνέδριο της  Αμερικανικής Ακαδημίας Αλλεργιών, Άσθματος και Ανοσολογίας περιλαμβάνονταν αναλύσεις σχετικά με τις εκβάσεις αλλεργικής ρινίτιδας, χρόνιας ρινοκολπίτιδας με ρινικούς πολύποδες και άλλων εκβάσεων ρινός-παραρρινίων κόλπων σε ασθενείς με συνοσηρότητες άσθματος ή ατοπικής δερματίτιδας.

 

O Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έχει εγκρίνει το dupilumab για την αντιμετώπιση της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία. Άλλες δυνητικές χρήσεις για το dupilumab βρίσκονται υπό έρευνα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά  τους  δεν  έχουν  αξιολογηθεί  από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων ή κάποια άλλη ρυθμιστική αρχή. Το dupilumab αναπτύσσεται από κοινού από τη Sanofi και τη Regeneron στο πλαίσιο μίας συμφωνίας παγκόσμιας συνεργασίας.