Από τη Ρούλα Σκουρογιάννη

Η αμυλοείδωση είναι μια σχετικά σπάνια νόσος, με δυσκολίες στη διάγνωση και στη θεραπεία. Λόγω ακριβώς των ιδιαιτεροτήτων στην εμφάνιση και της δυσκολίας στη διάγνωση, παραμένει μια νόσος που συχνά ξεφεύγει της έγκαιρης και σωστής διάγνωσης, με δραματικές συνέπειες στην αντιμετώπιση, τη θεραπεία και την πρόγνωση των αρρώστων.

Πού οφείλεται η νόσος

Η αμυλοείδωση οφείλεται στην εναπόθεση σε διάφορα όργανα αδιάλυτων ινιδίων, του αμυλοειδούς. Τα ινίδια αυτά σχηματίζονται από τμήματα πρωτεϊνών που κυκλοφορούν στον οργανισμό. Τα ινίδια του αμυλοειδούς εναποτίθενται σε όργανα, όπως η καρδιά, οι νεφροί, το συκώτι, τα περιφερικά νεύρα, το έντερο, το δέρμα και προκαλούν δυσλειτουργία αυτών των οργάνων.

Συμπτώματα και συνέπειες της νόσου

Αποτέλεσμα της εναπόθεσης του αμυλοειδούς στην καρδιά είναι  η πάχυνση και η «σκλήρυνση» των τοιχωμάτων της καρδιάς και η καρδιακή δυσλειτουργία με συμπτώματα όπως εύκολη δύσπνοια/ λαχάνιασμα, οίδημα (πρηξίματα) στα πόδια, χαμηλή πίεση, ζάλη, ορθοστατική υπόταση, αρρυθμίες κ.α. Η προσβολή της καρδιάς αποτελεί την πιο επικίνδυνη και θανατηφόρα εκδήλωση της αμυλοείδωσης.

Η εναπόθεση του αμυλοειδούς στους νεφρούς προκαλεί απώλεια μεγάλης ποσότητας λευκώματος στα ούρα (λευκωματουρία), που εκδηλώνεται με οιδήματα (πρήξιμο) στα πόδια και γύρω από τα μάτια και σε αρκετές περιπτώσεις  νεφρική ανεπάρκεια.
Η εναπόθεση του αμυλοειδούς στο συκώτι προκαλεί διόγκωση του οργάνου, αίσθημα βάρους στο στομάχι, αύξηση ορισμένων ηπατικών ενζύμων και σε πολύ προχωρημένα στάδια οδηγεί σε ηπατική ανεπάρκεια.

Τα περιφερικά νεύρα μπορεί να προσβληθούν από το αμυλοειδές με αποτέλεσμα μουδιάσματα και καψίματα στα πόδια ή και στα χέρια.
Ορισμένα νεύρα που ελέγχουν λειτουργίες όπως την αρτηριακή πίεση, την κινητικότητα του στομάχου, την ούρηση, τη στύση, μπορεί να προσβληθούν με αποτέλεσμα ορθοστατική υπόταση (ζάλη ή και λιποθυμία κατά την όρθια θέση), διαταραχές από το έντερο και το στομάχι, στυτική δυσλειτουργία, εφιδρώσεις ή ανιδρωσία, ξηροστομία, κ.α.
Η εναπόθεση του αμυλοειδούς σε άλλα όργανα μπορεί να προκαλέσει ποικίλα άλλα σημεία και συμπτώματα όπως μακρογλωσσία  (διόγκωση της γλώσσας από εναπόθεση αμυλοειδούς), αλλαγές στη χροιά της φωνής, εκχυμώσεις (μελανιές) γύρω από τα μάτια, διόγκωση των αρθρώσεων, δυσκολία στην μάσηση σκληρών τροφών (π.χ. κρέας).       

Πώς σχηματίζονται τα ινίδια του αμυλοειδούς

Πολλές και διαφορετικές πρωτεΐνες μπορούν να σχηματίσουν ινίδια αμυλοειδούς. Ορισμένες από αυτές τις πρωτεΐνες, όπως είναι οι μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες προέρχονται από κλώνο πλασματοκυττάρων, δηλαδή από κακοήθη κύτταρα που βρίσκονται συνήθως στο μυελό των οστών. Σε άλλες περιπτώσεις, η πρωτεΐνη που σχηματίζει τα ινίδια του αμυλοειδούς μπορεί να παράγεται από όργανα, όπως το συκώτι και να εκτελεί συγκεκριμένες φυσιολογικές λειτουργίες.
Μια κληρονομούμενη μετάλλαξη στο γονίδιο αυτής της πρωτεΐνης μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα η πρωτεΐνη να αποκτήσει την ιδιότητα να σχηματίζει αμυλοειδές. Τέλος, σε ορισμένες περιπτώσεις, απόλυτα φυσιολογικές πρωτεΐνες μπορεί να σχηματίζουν ινίδια αμυλοειδούς κάτω από ορισμένες ειδικές συνθήκες, κυρίως σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας προκαλώντας αμυλοείδωση από μη μεταλλαγμένη τρανσθυρετίνη, που παλαιότερα ήταν πιο γνωστή ως γεροντική αμυλοείδωση και η οποία προσβάλλει κατεξοχήν την καρδιά. 

Μεγάλης σημασίας η έγκαιρη και σωστή διάγνωση της αμυλοείδωσης

Τα συμπτώματα της αμυλοείδωσης δεν ξεχωρίζουν από τα συμπτώματα άλλων, πολύ συχνότερων νοσημάτων π.χ. μπορεί να εμφανίζεται με δύσπνοια στην προσπάθεια, πρηξίματα στα πόδια, μουδιάσματα, κάψιμο στα πόδια, διάρροιες, βάρος στο στομάχι κ.α. Τα συμπτώματα αυτά δεν είναι αρκετά για να θέσουν την διάγνωση και συχνά ούτε καν την υποψία της αμυλοείδωσης. Έτσι, χρειάζεται ισχυρή υποψία για τη νόσο και η ανεύρεση ορισμένων σημείων ή εργαστηριακών ανωμαλιών (π.χ μεγάλη ποσότητα λευκώματος στα ούρα, παχιά τοιχώματα στην καρδιά, ευρήματα στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, αύξηση ενζύμων του συκωτιού, μονοκλωνική πρωτεΐνη στο αίμα κ.α.) που μπορεί να κατευθύνουν το γιατρό προς την διάγνωση. Έτσι είναι ιδιαίτερα σημαντική η ευαισθητοποίηση των γιατρών που αντιμετωπίζουν ασθενείς με συμπτώματα που μπορεί να είναι ενδεικτικά αμυλοείδωσης, όπως καρδιολόγοι, νεφρολόγοι, παθολόγοι, γενικοί γιατροί, νευρολόγοι και αιματολόγοι που παρακολουθούν άτομα με μονοκλωνικές γαμμαπάθειες που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης από ελαφρές αλυσίδες (AL αμυλοείδωση). 

Η διάγνωση της αμυλοείδωσης απαιτεί ιστολογική τεκμηρίωση, δηλαδή βιοψία που να αποδεικνύει την παρουσία αμυλοειδούς με ειδικές τεχνικές.

Οι βιοψίες αυτές  μπορεί να ληφθούν από το υποδόριο λίπος, σιελογόνους αδένες, τον μυελό των οστών, το ορθό αλλά και από προσβεβλημένα όργανα όπως είναι ο νεφρός, το συκώτι, το έντερο, ακόμα και την καρδιά. Η θέση από την οποία θα ληφθούν οι βιοψίες εξαρτάται από τα συμπτώματα αλλά και από πιθανούς κινδύνους που μπορεί να υπάρχουν. Είναι αρκετά συχνό να χρειάζεται η λήψη πολλαπλών βιοψιών και από διαφορετικά όργανα και σημεία για να τεκμηριωθεί η διάγνωση της αμυλοείδωσης.  

Ενδεδειγμένη θεραπεία ανάλογα με τον τύπο της αμυλοείδωσης  

Από τη στιγμή που θα τεθεί η ιστολογικά διάγνωση της αμυλοείδωσης, μένει να διευκρινιστεί ο τύπος του αμυλοειδούς. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αποσαφηνιστεί ο τύπος της αμυλοείδωσης, καθώς αυτό θα καθορίσει και την ενδεδειγμένη θεραπεία.

Ο πιο συχνός τύπος αμυλοείδωσης είναι η πρωτοπαθής αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών (AL Αμυλοείδωση). Στην περίπτωση αυτή, το αμυλοειδές σχηματίζεται από ελαφρές αλυσίδες, που είναι κομμάτια των ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων) που παράγονται από πλασματοκύτταρα που συνήθως βρίσκονται στο μυελό των οστών. Η διάγνωση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης απαιτεί τόσο την τεκμηρίωση της παρουσίας αμυλοειδούς αλλά και την τεκμηρίωση της παρουσίας μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης, είτε στο αίμα είτε στα ούρα, ή την τεκμηρίωση της φύσης του αμυλοειδούς με άλλες ειδικές τεχνικές.   

Άλλες μορφές αμυλοείδωσης είναι δευτεροπαθείς (αντιδραστικές) σε περιπτώσεις χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων, όπως είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα (όταν δεν αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά για πολλά έτη) , η χρόνια οστεομυελίτιδα, φυματίωση και άλλα σπανιότερα νοσήματα όπως ο Οικογενής Μεσογειακός πυρετός.

Ορισμένες μορφές αμυλοείδωσης οφείλονται σε μεταλλάξεις συγκεκριμένων γονιδίων με αποτέλεσμα την παραγωγή κάποιας πρωτεΐνης, που ανευρίσκεται  φυσιολογικά στον οργανισμό, αλλά με μια μικρή αλλαγή στην δομή της (συνήθως ένα και μόνο αμινοξύ) που την κάνει να είναι λειτουργική μεν αλλά να έχει την τάση να σχηματίζει αμυλοειδές. Τέτοιες πρωτεΐνες είναι η τρανσθυρετίνη (TTR), η απολιποπρωτεΐνη Α-Ι και Α-ΙΙ, η γκελσολίνη, η συστατίνη-C, το ινωδογόνο Aa, η λυσοζύμη και άλλες. Η αμυλοείδωση αυτού του τύπου είναι σπάνια (εκτός ίσως από την σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη).  Δυστυχώς η τυποποίηση του τύπου του αμυλοειδούς δεν μπορεί να γίνει μόνο με βάση τα κλινικά δεδομένα αλλά χρειάζεται πολλές φόρες και γενετικός έλεγχος ή και πιο περιπλοκές και εκλεπτυσμένες τεχνικές. Νεώτερα δεδομένα και απεικονιστικές τεχνικές μπορούν να βοηθήσουν στη σωστή διάγνωση και τυποποίηση σε ορισμένες μορφές αμυλοείδωσης όπως στην αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη, οποία συχνά παραμένει αδιάγνωστη.      

Η αντιμετώπιση της αμυλοείδωσης

Βασίζεται κυρίως στη διακοπή της σύνθεσης της πρωτεΐνης που δημιουργεί το αμυλοειδές και είναι εντελώς διαφορετική για κάθε διαφορετική μορφή αμυλοειδούς ανάλογα με την προέλευση της ένοχης πρωτεΐνης.  

Στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση, από ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών (AL Αμυλοείδωση) σκοπός της θεραπείας είναι η ταχεία ελάττωση της παραγωγής της μονοκλωνικής ελαφριάς αλυσίδας που σχηματίζει ινίδια αμυλοειδούς. Αυτό γίνεται με θεραπείες  που καταστέλλουν / καταστρέφουν τον υποκείμενο πλασματοκυτταρικό κλώνο. Οι θεραπείες αυτές μοιάζουν με τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, μιας άλλης συχνής κακοήθειας των πλασματοκυττάρων.  Ταυτόχρονα, η θεραπεία περιλαμβάνει αγωγή για την αντιμετώπιση συμπτωμάτων της νόσου, όπως διουρητικά, φάρμακα για αρρυθμίες κτλ. Σύμφωνα με αποτελέσματα πολλών μελετών μείωση >50% των αμυλοειδογενών ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων (μερική ύφεση) σχετίζεται με βελτίωση της επιβίωσης και ακόμα καλύτερη είναι η πρόγνωση όταν επιτυγχάνεται πλήρης εξάλειψη των παθολογικών ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων.

Η θεραπεία των άλλων μορφών αμυλοείδωσης διαφέρει σημαντικά

Στην περίπτωση της δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης προέχει ο έλεγχος της φλεγμονώδους εξεργασίας. Στις κληρονομούμενες μορφές αμυλοείδωσης η θεραπεία φορά στον έλεγχο των συμπτωμάτων και σε ορισμένες περιπτώσεις την μεταμόσχευση οργάνων όπως το ήπαρ, που παράγει την παθολογική πρωτεΐνη  (όπως στην περίπτωση της αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη).

Η πρόγνωση είναι διαφορετική για κάθε μορφή αμυλοείδωσης

Γενικά, είναι χειρότερη στην περίπτωση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης από ελαφρές αλυσίδες (AL). Στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες (AL) η πρόγνωση καθορίζεται σε σημαντικό βαθμό από την προσβολή  και τον βαθμό δυσλειτουργίας της καρδιάς καθώς και από την ανταπόκριση στην θεραπεία.

Δυστυχώς, η καταστροφή του αμυλοειδούς που ήδη έχει εναποτεθεί στα όργανα είναι μια αργή διαδικασία

Αυτό συμβαίνει διότι το αμυλοειδές εμφανίζει εξαιρετική αντοχή απέναντι στους μηχανισμούς αποδόμησης που είναι διαθέσιμοι στον ανθρώπινο οργανισμό. Πολλές φορές, η καταστροφή που έχει δημιουργηθεί στη δομή και τη λειτουργία ενός οργάνου είναι μη αναστρέψιμη και το όργανο οδηγείται σε τελικό στάδιο ανεπάρκειας (καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια κτλ).

Σήμερα, δεν υπάρχουν διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπείες για την απορρόφηση / καταστροφή του αμυλοειδούς που έχει ήδη  εναποτεθεί στα διάφορα όργανα, αλλά υπάρχει έντονη ερευνητική δραστηριότητα και ιδιαίτερα ελπιδοφόρα αποτελέσματα από την χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων που προσκολλώνται στο αμυλοειδές και διευκολύνουν την απορρόφηση του.

Ενημερωτική Ημερίδα για την αμυλοείδωση

Η Μονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών της Θεραπευτικής Κλινικής και το Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «Κλινικές Μελέτες: Σχεδιασμός και Εκτέλεση» της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ) διοργανώνουν Ημερίδα με τίτλο «Αμυλοείδωση: Διαγνωστικές και Θεραπευτικές προκλήσεις». Η Εκδήλωση θα πραγματοποιηθεί υπό την  Αιγίδα του ΕΚΠΑ στο Αμφιθέατρο «Άλκης Αργυριάδης» (Κεντρικό Κτίριο, Πανεπιστημίου 30) το Σάββατο 10 Μαρτίου 2018.

Η Θεραπευτική Κλινική συμμετέχει ενεργά σε αυτές τις ερευνητικές προσπάθειες και είναι το Ευρωπαϊκό Κέντρο που έχει εντάξει το μεγαλύτερο αριθμό αρρώστων στις κλινικές μελέτες που αφορούν σε νέα μονοκλωνικά αντισώματα που διευκολύνον την απορρόφηση του αμυλοειδούς. 

Στόχος της ημερίδας είναι να αυξήσει την εγρήγορση για τη νόσο και να βοηθήσει τη συνεργασία μεταξύ γιατρών διαφορετικών ειδικοτήτων τόσο για την έγκαιρη, αλλά και για τη σωστή διάγνωση της αμυλοείδωσης. Τελικός στόχος είναι να αυξηθεί η ευαισθητοποίηση γύρω από αυτήν τη σχετικά σπάνια, αλλά συχνά αδιάγνωστη νόσο και τελικά ότι αυτή η προσπάθεια θα ωφελήσει τους αρρώστους μας να λάβουν έγκαιρα σωστή και σύγχρονη θεραπεία με ανάλογο όφελος για τους ίδιους και τις οικογένειες τους. 

Σκοπός της ημερίδας είναι να συντονιστούν οι προσπάθειες για την έγκαιρη διάγνωση και την πολύ-επίπεδη αντιμετώπιση αυτής της ιδιαίτερης νόσου μέσα από τη συνεργασία πολλαπλών ειδικοτήτων και ερευνητών.

Στην ημερίδα, θα παρουσιαστούν αναλυτικά στοιχεία από τη Διεθνή και την Ελληνική εμπειρία στη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της αμυλοείδωσης. Λόγω της υφής και των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών της νόσου θα συμμετέχουν ομιλητές διαφορετικών ειδικοτήτων που θα μοιραστούν την εμπειρία και τη γνώση στη διάγνωση και την αντιμετώπιση της νόσου αλλά και  τα νεώτερα δεδομένα όσον αφορά την παθοφυσιολογία και τις προκλήσεις του παρόντος και του μέλλοντος.