Πρόσφατα, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) ενέκρινε το Dabrafenib σε συνδυασμό με το Trametinib για την επικουρική θεραπεία ασθενών με μελάνωμα  θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K, όπως αυτές ανιχνεύονται με τη βοήθεια εγκεκριμένης από τον FDA εξέτασης, και με διήθηση λεμφαδένα (λεμφαδένων), έπειτα από πλήρη χειρουργική εξαίρεση. Ο FDA απέδωσε στο συνδυασμό το χαρακτηρισμό της Πρωτοποριακής Θεραπείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη τον Οκτώβριο 2017 και τον έθεσε σε Αξιολόγηση κατά Προτεραιότητα το Δεκέμβριο 2017.

«Μετά την αρχική έγκριση των Dabrafenib και Trametinib για το μεταστατικό μελάνωμα το 2013, ο συνδυασμός έχει καταστεί σημαντική θεραπεία για πολλούς ασθενείς που φέρουν μετάλλαξη BRAF, τόσο στην περίπτωση του μελανώματος όσο και στην περίπτωση καρκίνου του πνεύμονα», ανέφερε η Liz Barrett, CEO, Novartis Oncology. «Η σημερινή έγκριση από τον FDA είναι ένα σημαντικό ορόσημο για τους ασθενείς οι οποίοι στο παρελθόν είχαν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές στο πλαίσιο της επικουρικής θεραπείας και αντικατοπτρίζει τη δέσμευσή μας για τη συνεχή ανάπτυξη και εξέλιξη αυτής της πρωτοποριακής θεραπείας».

Κάθε χρόνο, γίνονται περίπου 200.000 νέες διαγνώσεις μελανώματος (Στάδια 0-IV) παγκοσμίως, ενώ περίπου οι μισές αφορούν σε μεταλλάξεις BRAF. Εξέταση βιοδεικτών μπορεί να καθορίσει αν ένας όγκος παρουσιάζει μετάλλαξη BRAF.

Η μελέτη Φάσης III COMBI-AD

Η έγκριση για το μελάνωμα βασίζεται στα αποτελέσματα της COMBI-AD, μιας μελέτης Φάσης III, με 870 ασθενείς με μελάνωμα θετικό στις μεταλλάξεις BRAF V600E/K σταδίου ΙΙΙ που αντιμετωπίσθηκαν με συνδυασμό Dabrafenib + Trametinib έπειτα από πλήρη χειρουργική εξαίρεση.

Στους ασθενείς χορηγήθηκε συνδυασμός Dabrafenib (150 mg BID) + Trametinib (2 mg QD) (n = 438) ή αντίστοιχα εικονικά φάρμακα (n = 432).  Έπειτα από διάμεση περίοδο παρακολούθησης 2,8 ετών, επετεύχθη το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ελεύθερης υποτροπής επιβίωσης (relapse-free survival, RFS). Η θεραπεία με τη συνδυαστική αγωγή μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επανεμφάνισης της νόσου ή   θανάτου κατά ποσοστό 53% σε σύγκριση με τα εικονικά φάρμακα (HR: 0,47 [95% CI: 0,39-0,58]? p<0,0001? το διάμεσο διάστημα επιβίωσης ελεύθερης υποτροπής δεν επετεύχθη με τη συνδυαστική θεραπεία έναντι 16,6 μηνών με τα εικονικά φάρμακα). Το όφελος σχετικά με την ελεύθερη  υποτροπής επιβίωση  (RFS) στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας, παρατηρήθηκε σε όλες τις υπο-ομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένου και του υπο-σταδίου της νόσου^. Βελτιώσεις επίσης παρατηρήθηκαν σε ουσιαστικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που περιλάμβαναν την συνολική επιβίωση (OS), την ελεύθερη απομακρυσμένων μεταστάσεων επιβίωση (DMFS) και την απουσία υποτροπής (FFR).  Τα συγκεκριμένα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό New England Journal of Medicine, Οκτώβριος 2017.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) συνάδουν με άλλες μελέτες του συνδυασμού Dabrafenib + Trametinib και δεν έχουν αναφερθεί νέες. Από τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό, ποσοστό 97% παρουσίασε μια AE, ποσοστό 41% είχαν ΑΕ βαθμού 3/4 και ποσοστό 26% είχε ΑΕ που οδήγησαν σε διακοπή της αγωγής (έναντι ποσοστών 88%, 14% και 3%, αντίστοιχα, με τα εικονικά φάρμακα).

Το Dabrafenib και το Trametinib
Στην ΕΕ, το Dabrafenib σε συνδυασμό με το Trametinib είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ασθενών με μετάλλαξη BRAF V600 στο μεταστατικό μελάνωμα και στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ).

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Dabrafenib σε συνδυασμό με το Trametinib είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μεταλλάξεις BRAF V600E ή K, όπως αυτό ανιχνεύεται με τη βοήθεια εγκεκριμένης από τον FDA εξέτασης, και για την επικουρική θεραπεία του μελανώματος με μεταλλάξεις BRAF V600E ή V600K και διασπορά στους λεμφαδένες, έπειτα από πλήρη εξαίρεση. Ο συνδυασμός Dabrafenib + Trametinib είναι επίσης εγκεκριμένος για ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E.

Τα Dabrafenib και Trametinib ενδείκνυνται επίσης σε περισσότερες από 60 χώρες στον κόσμο, περιλαμβανομένων και των Ηνωμένων Πολιτειών και της ΕΕ, ως μεμονωμένοι παράγοντες για τη θεραπεία ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600.

Οι ενδείξεις ποικίλλουν από χώρα σε χώρα και δεν είναι όλες διαθέσιμες σε κάθε χώρα. Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των Dabrafenib και Trametinib δεν έχει ακόμη οριστεί εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεών τους. Λόγω της αβεβαιότητας των κλινικών δοκιμών, δεν υπάρχει εγγύηση ότι τα Dabrafenib και Trametinib θα διατίθενται στο εμπόριο για πρόσθετες ενδείξεις οπουδήποτε αλλού στον κόσμο.