Νέα μελέτη της Novartis αναδεικνύει το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ως βασική θεραπεία για την Καρδιακή Ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) και για ενδονοσοκομειακή χορήγηση σε ενδεικνυόμενους ασθενείς με σταθεροποιημένη καρδιακή ανεπάρκεια

Ειδικότερα, τα αποτελέσματα της μελέτης ορόσημου PIONEER-HF έδειξαν ότι η ενδονοσοκομειακή έναρξη χορήγησης συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης παρείχε ανώτερα οφέλη σε σύγκριση με την εναλαπρίλη – ένα φάρμακο για την καρδιακή ανεπάρκεια που χορηγείται συχνά – σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) που είχαν σταθεροποιηθεί μετά από εισαγωγή για συμβάν οξείας απορρύθμισης καρδιακής ανεπάρκειας (ADHF). Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν ως έκτακτο ανακοινωθέν στις Επιστημονικές Συνεδριάσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας για το 2018 και δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The New England Journal of Medicine.

Οι ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης στην PIONEER-HF παρουσίασαν 29% μεγαλύτερη μείωση στη χρονικά μεσοσταθμισμένο NT-proBNP νατριουρητικό πεπτίδιο κατά τις εβδομάδες 4 και 8 (κύριο καταληκτικό σημείο) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εναλαπρίλη (95% CI: 0.63, 0.81; P<0.0001). Σημαντικές μειώσεις στο NT-proBNP παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ήδη από την 1^η εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας. Το NT-proBNP είναι ένας καθιερωμένος βιολογικός δείκτης που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της βαρύτητας και τον καθορισμό της πρόγνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Ειδικότερα,  μεγαλύτερη μείωση του NT-proBNP με το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ήταν σταθερή σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) που σταθεροποιήθηκαν μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο λόγω οξείας μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας (ADHF), συμπεριλαμβανομένων ατόμων με πρόσφατη διάγνωση HFrEF, ατόμων που δεν λάμβαναν θεραπεία με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης/ ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ACEi/ ARB) και Αφροαμερικανών.

Σε προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση της PIONEER-HF το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης επίσης παρουσίασε σημαντική μείωση 46% στον κίνδυνο ενός συνδυασμένου καταληκτικού σημείου θανάτου, επανεισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (παραμονή στο νοσοκομείο >24 ώρες), ανάγκης για εμφύτευση συσκευής υποστήριξης αριστερής κοιλίας (LVAD) ή εγγραφής στη λίστα για μεταμόσχευση καρδιάς σε σύγκριση με την εναλαπρίλη σε διάστημα 8 εβδομάδων. Αυτό το αποτέλεσμα προέκυψε κυρίως από τις μειώσεις στους θανάτους και τις επαναλαμβανόμενες νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης. Δεν προέκυψαν νέες ειδοποιήσεις σχετικές με την ασφάλεια. Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Κατηγορία II-IV) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης.

Ο Eric Velazquez, MD, Καθηγητής Καρδιολογίας στην έδρα Berliner της Ιατρικής Σχολής του Yale και κύριος ερευνητής της μελέτης PIONEER-HF δήλωσε: «Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ορόσημου θα βοηθήσουν την προσαρμογή της βασικής μας προσέγγισης ως προς την θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών που νοσηλεύονται με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Με τα αποτελέσματα της μελέτης PIONEER-HF – όταν γίνει διάγνωση οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, γίνει αιμοδυναμική σταθεροποίηση των ασθενών και επιβεβαιωθεί το μειωμένο κλάσμα εξώθησης – η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη πρέπει να χορηγείται εγκαίρως ώστε να μειωθεί η νευροορμονική ενεργοποίηση και να μειωθεί ο κίνδυνος νέας νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μετά την έξοδο από το νοσοκομείο».

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω μη αντιρρόπησης της νόσου τους διατρέχουν υψηλό βραχυπρόθεσμο κίνδυνο θανάτου ή νέας εισαγωγής σε νοσοκομείο. Η PIONEER-HF έδειξε ότι το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης μπορεί να χορηγηθεί στο νοσοκομείο σε αυτούς τους ασθενείς με ασφάλεια, όταν σταθεροποιηθούν, με προφίλ ανεκτικότητας συγκρίσιμο με της εναλαπρίλης. Τα ποσοστά υπότασης (χαμηλή αρτηριακή πίεση), υπερκαλιαιμίας (αυξημένα επίπεδα καλίου) ή νεφρικών επιπλοκών ήταν παρόμοια και δεν υπήρχε μεγαλύτερος κίνδυνος αγγειοοιδήματος για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης. Δεν αναγνωρίστηκαν νέα σημάδια για την ασφάλεια και το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε στην PARADIGM-HF. Αυτά τα αποτελέσματα συνεισφέρουν στις γνώσεις από την μελέτη TRANSITION (ανοικτός σχεδιασμός με παράλληλες ομάδες) που διερεύνησε την έναρξη χορήγησης του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά τη σταθεροποίηση των ασθενών μετά από οξύ επεισόδιο καρδιακής ανεπάρκειας, τόσο σε ενδονοσοκομειακό όσο και σε εξωνοσοκομειακό περιβάλλον. Τα αρχικά αποτελέσματα της TRANSITION παρουσιάστηκαν στο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας τον Αύγουστο 2018. Επιπρόσθετα δεδομένα βιολογικών δεικτών από την TRANSITION παρουσιάζονται στο συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (AHA).

Η Μελέτη PIONEER-HF

Η PIONEER-HF είναι μια προοπτική, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αποτελεσματικότητας της ενδονοσοκομειακής έναρξης χορήγησης του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σύγκριση με την εναλαπρίλη σε ενδεικνυόμενους σταθερούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) που είχαν εισαχθεί για οξεία απορρύθμιση.

Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς 18 ετών και άνω με κλάσμα εξώθησης (EF) ≤40% και αυξημένη αμινικού άκρου προορμόνη νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β (NT-proBNP) ≥1600 pg/mL ή νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β (BNP) ≥400 pg/mL, ανεξαρτήτως τόσο της διάρκειας της διάγνωσης ή της θεραπείας με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACEi) ή/και ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB).

Συνολικά 881 ασθενείς με μέσο όρο ηλικίας τα 61 έτη κατανεμήθηκαν τυχαία σε ενδονοσοκομειακή έναρξη χορήγησης συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης δύο φορές την ημέρα, μετά τη σταθεροποίηση. Οι ασθενείς ήταν ενδεικνυόμενοι για διαλογή μετά από τουλάχιστον 24 ώρες και έως και 10 ημέρες από την αρχική εμφάνιση ενώ ήταν ακόμα υπό νοσηλεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με στόχο τη βελτιστοποίηση της θεραπείας στη μέγιστη ανεκτή δόση σύμφωνα με έναν αλγόριθμο με βάση τη συστολική αρτηριακή πίεση (SBP). Οι ασθενείς ήταν κυρίως άνδρες (περίπου το 72%) και οι μισοί ασθενείς είχαν δείκτη μάζας σώματος >30 kg/m2. Ειδικότερα, πάνω από το ένα τρίτο των ασθενών (36%) ήταν Αφροαμερικανοί. Περίπου το 34% των ασθενών είχαν διαγνωστεί πρόσφατα, δεν είχαν προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας και λίγο παραπάνω από το 50% των ασθενών δεν λάμβαναν θεραπεία με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης/ ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ACEi/ARB) κατά τη χρονική στιγμή της εισαγωγής στο νοσοκομείο.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η χρονικά μεσοσταθμισμένη ποσοστιαία μεταβολή του πεπτιδίου NT-proBNP σε σχέση με το σημείο αναφοράς (baseline) κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 4 και 8. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης πέτυχαν 47% μείωση από το σημείο αναφοράς (baseline) στο χρονικά μεσοσταθμισμένο NT-proBNP σε σύγκριση με 25% μείωση με την εναλαπρίλη, που αντιστοιχεί σε στατιστικά σημαντική 29% μεγαλύτερη μείωση με το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σχέση με τον αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (95% CI: 0.63, 0.81; P<0.0001). Σημαντικές μειώσεις του ενζύμου NT-proBNP παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ήδη από την πρώτη εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας. Τα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων που εμφανίστηκαν με συχνότητα ≥0,5% ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης και εναλαπρίλης.

Το NT-proBNP

Είναι ένας βιολογικός δείκτης που χρησιμοποιείται συχνά για την αξιολόγηση της βαρύτητας και τον καθορισμό της πρόγνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Τα επίπεδα του NT-proBNP αυξάνονται όταν τα καρδιακά μυϊκά κύτταρα υποβάλλονται σε στρες (όπως το τέντωμα) που παρατηρείται στα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με αυξημένο NT-proBNP βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και ότι η μείωση των επιπέδων NT-proBNP στα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο αυτών των αρνητικών κλινικών εκβάσεων. Διαπιστώθηκε επίσης ότι το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης μείωσε το NT-proBNP στο πλάσμα σε σύγκριση με την εναλαπρίλη στις μελέτες PIONEER-HF και PARADIGM-HF.

Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης

Λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα και μειώνει την επιβάρυνση της καρδιάς που ανεπαρκεί. Αυτό γίνεται μέσω της ενίσχυσης των προστατευτικών νευροορμονικών συστημάτων της καρδιάς (σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων) και της ταυτόχρονης αναστολής των επιβλαβών δράσεων του υπερενεργοποιημένου άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS). Άλλα συνήθη φάρμακα για την καρδιακή ανεπάρκεια που ονομάζονται αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACE) και ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB) εμποδίζουν μόνο τις επιβλαβείς δράσεις του υπερενεργοποιημένου RAAS. Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης περιέχει τον αναστολέα νεπριλυσίνης σακουμπιτρίλη και τον ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB) βαλσαρτάνη.

Στην Ευρώπη, το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ενδείκνυται για ενήλικους ασθενείς για την θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ενδείκνυται για την θεραπευτική αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης-NYHA κατηγορία II-IV) σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία.

Έχει αποδειχτεί ότι μειώνει τα ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και εκ νέου εισαγωγής σε νοσοκομείο εντός 30 ημερών σε σύγκριση με την εναλαπρίλη, ότι μειώνει τα ποσοστά θνητότητας από όλα τα αίτια σε σύγκριση με την εναλαπρίλη και ότι βελτιώνει πτυχές της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (συμπεριλαμβανομένων σωματικών και κοινωνικών δραστηριοτήτων) σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης συνήθως χορηγείται σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την καρδιακή ανεπάρκεια, αντί για αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACE) ή άλλο ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB). Οι εγκεκριμένες ενδείξεις μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με την μεμονωμένη χώρα.