Τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται σε ισχυρούς γενετικούς «διακόπτες» που διατηρούν τα γονίδια ανάπτυξης διαρκώς ενεργοποιημένα. Ωστόσο, αυτή η έντονη δραστηριότητα μπορεί να προκαλεί βλάβες στο ίδιο τους το DNA.
Οι θραύσεις που δημιουργούνται επιδιορθώνονται συνεχώς, συχνά όμως με μικρά λάθη που επιτρέπουν τη συσσώρευση νέων μεταλλάξεων. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι αυτή η «αυτοπροκαλούμενη» βλάβη βοηθά τους όγκους να εξελίσσονται, ενώ ταυτόχρονα μπορεί να αποτελέσει νέο θεραπευτικό στόχο.
Ο καρκίνος ωθεί το DNA στα όριά του
Ο καρκίνος ενδέχεται να εξελίσσεται προκαλώντας επανειλημμένα βλάβες στο ίδιο του το DNA και επιδιορθώνοντάς τες με ατελή τρόπο. Νέα έρευνα δείχνει ότι ισχυρές περιοχές ελέγχου του DNA, γνωστές ως super-enhancers (υπερενισχυτές), ενεργοποιούν τα γονίδια που υποστηρίζουν την ανάπτυξη των όγκων. Αυτή η αδιάκοπη δραστηριότητα ασκεί μεγάλη πίεση στο DNA και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές θραύσεις.
Παρότι τα καρκινικά κύτταρα κατορθώνουν συνήθως να επιδιορθώσουν αυτές τις βλάβες και να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται, οι επαναλαμβανόμενοι κύκλοι καταστροφής και επιδιόρθωσης εισάγουν μικρά λάθη στο γενετικό υλικό. Έτσι, συσσωρεύονται μεταλλάξεις σε κρίσιμες περιοχές του γονιδιώματος, γεγονός που μπορεί να βοηθά τον καρκίνο να προσαρμόζεται και να γίνεται πιο επιθετικός.
Η ταχεία ανάπτυξη ασκεί πίεση στο DNA
Για να πολλαπλασιαστούν γρήγορα, τα καρκινικά κύτταρα ενεργοποιούν ορισμένα γονίδια σε πολύ υψηλότερα επίπεδα από ό,τι συμβαίνει στα φυσιολογικά κύτταρα.
Πολλά από αυτά τα γονίδια επιτρέπουν στους όγκους να διαιρούνται, να επιβιώνουν και να διατηρούν τους μηχανισμούς που απαιτούνται για τη συνεχή ανάπτυξή τους.
Μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Science Advances δείχνει ότι αυτή η υπερβολική γονιδιακή δραστηριότητα έχει πραγματικό βιολογικό κόστος. Όταν τα καρκινικά κύτταρα ωθούν τα σημαντικά γονίδια να λειτουργούν στο μέγιστο των δυνατοτήτων τους, το DNA στις συγκεκριμένες περιοχές γίνεται ευάλωτο σε βλάβες.
Η έρευνα πραγματοποιήθηκε από τον υποψήφιο διδάκτορα Osama Hidmi, υπό την καθοδήγηση του καθηγητή Rami Aqeilan στο Εβραϊκό Πανεπιστήμιο της Ιερουσαλήμ και αποκαλύπτει έναν μέχρι σήμερα υποτιμημένο μηχανισμό που συμβάλλει στη γενετική αστάθεια των καρκινικών κυττάρων.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι οι θραύσεις του DNA εμφανίζονται συχνά ακριβώς στα σημεία όπου τα καρκινικά κύτταρα ενεργοποιούν εντονότερα τα γονίδια που σχετίζονται με την ανάπτυξη.
Στο επίκεντρο της μελέτης βρέθηκαν οι super-enhancers, ειδικές περιοχές του DNA που λειτουργούν ως πανίσχυρα κέντρα ελέγχου, αυξάνοντας δραματικά τη δραστηριότητα των γειτονικών γονιδίων.
Χαρτογράφηση των σοβαρών βλαβών στο γονιδίωμα
Χρησιμοποιώντας μια ιδιαίτερα ευαίσθητη τεχνική χαρτογράφησης του γονιδιώματος, οι ερευνητές κατέγραψαν με ακρίβεια τα σημεία όπου εμφανίζονται θραύσεις διπλής έλικας (double-strand breaks), μία από τις πιο σοβαρές μορφές βλάβης του DNA, καθώς διακόπτονται και οι δύο αλυσίδες του μορίου.
Οι βλάβες δεν εμφανίζονταν τυχαία. Αντίθετα, συγκεντρώνονταν μέσα στα γονίδια που ελέγχονται από τους super-enhancers.
Το εύρημα υποδηλώνει ότι η συνεχής υπερενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων ασκεί τόσο μεγάλη πίεση στο DNA ώστε αυτό μπορεί κυριολεκτικά να «σπάσει».
Οι επιστήμονες παρακολούθησαν επίσης ένα φυσικό «σήμα συναγερμού» του κυττάρου που ενεργοποιείται όταν το DNA υποστεί βλάβη και προσελκύει τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα καρκινικά κύτταρα προκαλούν και επιδιορθώνουν επανειλημμένα βλάβες στις ίδιες ιδιαίτερα ενεργές περιοχές του DNA.
Παρότι η επιδιόρθωση επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να επιβιώνουν, κάθε διαδικασία αποκατάστασης αυξάνει την πιθανότητα να δημιουργηθούν μικρά γενετικά λάθη, τα οποία με την πάροδο του χρόνου οδηγούν στη συσσώρευση επιπλέον μεταλλάξεων.
Ένας κύκλος που μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη των όγκων
«Τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται στους super-enhancers για να διατηρούν τα γονίδια ανάπτυξης σε εξαιρετικά υψηλή δραστηριότητα», δήλωσε ο καθηγητής Rami Aqeilan.
«Αυτό που ανακαλύψαμε είναι ότι η ίδια αυτή υπερδραστηριότητα προκαλεί σημαντική πίεση στο DNA, δημιουργώντας ζώνες θραύσεων που το κύτταρο αναγκάζεται να επιδιορθώνει ξανά και ξανά. Ο κύκλος αυτός μπορεί βραχυπρόθεσμα να βοηθά τον όγκο να επιβιώνει, αλλά ταυτόχρονα αυξάνει τον κίνδυνο μεταλλάξεων που τροφοδοτούν την εξέλιξη του καρκίνου.»
Τα ευρήματα δείχνουν ότι η γενετική αστάθεια ίσως δεν αποτελεί απλώς συνέπεια του καρκίνου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις να προκαλείται άμεσα από την έντονη γονιδιακή δραστηριότητα που απαιτείται για τη συνεχή ανάπτυξη των όγκων.
Καθώς οι μεταλλάξεις συσσωρεύονται, τα καρκινικά κύτταρα αποκτούν νέα χαρακτηριστικά που μπορεί να τα βοηθούν να εξαπλώνονται, να αντέχουν σε δυσμενείς συνθήκες ή να γίνονται λιγότερο ευαίσθητα στις θεραπείες.
Μια νέα αδυναμία που μπορεί να αξιοποιηθεί θεραπευτικά
«Το πιο ενθαρρυντικό εύρημα είναι ότι επειδή τα καρκινικά κύτταρα εξαρτώνται από αυτές τις περιοχές του DNA που βρίσκονται υπό συνεχή πίεση, ενδέχεται να είναι και πιο ευάλωτα σε αυτές», δήλωσε ο Osama Hidmi.
«Αυτό ανοίγει τον δρόμο για θεραπείες που θα στοχεύουν ακριβώς τις διεργασίες από τις οποίες εξαρτώνται οι όγκοι για να επιβιώσουν.»
Στο μέλλον, οι ερευνητές εκτιμούν ότι θα μπορούσαν να αναπτυχθούν θεραπείες που είτε θα περιορίζουν την υπερβολική γονιδιακή δραστηριότητα που προκαλούν οι super-enhancers είτε θα εμποδίζουν τα καρκινικά κύτταρα να επιδιορθώνουν τις βλάβες στο DNA τους.
Επειδή οι όγκοι βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε αυτούς τους μηχανισμούς, η διακοπή τους θα μπορούσε να δυσκολέψει σημαντικά την επιβίωση και την εξέλιξη του καρκίνου.
Γιατί έχει σημασία η βλάβη του DNA
Οι βλάβες και οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη, την εξέλιξη και την αντοχή των καρκίνων στις θεραπείες.
Η νέα μελέτη προσφέρει μια πιθανή εξήγηση για το πού δημιουργούνται ορισμένες από αυτές τις βλάβες και γιατί εμφανίζονται.
Οι ισχυρότερες περιοχές ελέγχου των γονιδίων φαίνεται ότι αποτελούν και τα σημεία όπου το DNA δέχεται τη μεγαλύτερη καταπόνηση. Οι περιοχές αυτές ενδέχεται να αποτελούν ένα «αδύναμο σημείο» των όγκων, ιδιαίτερα ευαίσθητο σε θεραπείες που μειώνουν την υπερβολική γονιδιακή δραστηριότητα ή εμποδίζουν την επιδιόρθωση του κατεστραμμένου DNA.
Η καλύτερη κατανόηση αυτού του μηχανισμού μπορεί να βοηθήσει τους επιστήμονες να αναπτύξουν νέες στρατηγικές που θα περιορίζουν την ικανότητα των όγκων να προσαρμόζονται και να εξελίσσονται.
Η μελέτη αφήνει επίσης ανοιχτό το ενδεχόμενο ένα από τα σημαντικότερα «όπλα» του καρκίνου να μετατραπεί τελικά στο μεγαλύτερο αδύναμο σημείο του. Η αδιάκοπη προσπάθεια των καρκινικών κυττάρων να αναπτύσσονται δημιουργεί συνεχή πίεση στο ίδιο τους το DNA, αποκαλύπτοντας ίσως έναν νέο δρόμο για αποτελεσματικότερες αντικαρκινικές θεραπείες.