Νέα στρατηγική πρώιμης παρέμβασης στοχεύει τις τοξικές πρωτεΐνες του εγκεφάλου, σύμφωνα με μελέτη του Northwestern University.
Από τη Ρούλα Σκουρογιάννη
Ένα πειραματικό φάρμακο που αναπτύχθηκε στο Northwestern University εμφανίζει ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα ως πρώιμη παρέμβαση για τη νόσο Αλτσχάιμερ, σύμφωνα με νέα επιστημονική μελέτη. Το φάρμακο, γνωστό ως NU-9, κατάφερε να αναστείλει βασικές παθολογικές διεργασίες της νόσου σε ζωικό μοντέλο, πριν ακόμη εμφανιστούν τα πρώτα συμπτώματα γνωστικής έκπτωσης.
Ο «αόρατος» μηχανισμός της πρώιμης νόσου Αλτσχάιμερ
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές του Northwestern εντόπισαν έναν έως σήμερα άγνωστο και ιδιαίτερα τοξικό υποτύπο ολιγομερών του β-αμυλοειδούς – δηλαδή συσσωματώματα πεπτιδίων που θεωρούνται βασικοί «οδηγοί» των πρώιμων αλλαγών στον εγκέφαλο. Οι αλλαγές αυτές περιλαμβάνουν νευρωνική δυσλειτουργία, φλεγμονή και ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου, πολύ πριν γίνει αντιληπτή η απώλεια μνήμης.
Το NU-9, ένα μικρό μόριο, μείωσε σημαντικά τον συγκεκριμένο τοξικό υποτύπο β-αμυλοειδούς και περιόρισε δραστικά τη βλάβη που προκαλεί, σε ποντίκια με νόσο Αλτσχάιμερ. Στοχεύοντας τη νόσο στο ξεκίνημά της, οι ερευνητές εκτιμούν ότι το φάρμακο θα μπορούσε να προλάβει ή να καθυστερήσει ουσιαστικά την αλυσίδα των τοξικών γεγονότων που τελικά οδηγούν στην καταστροφή των νευρώνων.
Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Alzheimer’s & Dementia, υπό τον τίτλο:
“Identification of a glia-associated amyloid beta oligomer subtype and the rescue from reactive astrogliosis by inhibitor NU-9”.*
Η νόσος ξεκινά δεκαετίες πριν – και οι θεραπείες έρχονται αργά
«Η νόσος Αλτσχάιμερ ξεκινά δεκαετίες πριν από την εμφάνιση των συμπτωμάτων της», εξηγεί ο Daniel Kranz, πρώτος συγγραφέας της μελέτης. «Τοξικά ολιγομερή β-αμυλοειδούς συσσωρεύονται μέσα στους νευρώνες και τα γλοιακά κύτταρα γίνονται αντιδραστικά πολύ πριν εμφανιστεί η απώλεια μνήμης».
Όπως τονίζει, όταν τα συμπτώματα γίνονται κλινικά εμφανή, η υποκείμενη παθολογία έχει ήδη προχωρήσει σημαντικά – γεγονός που πιθανότατα εξηγεί γιατί πολλές κλινικές δοκιμές απέτυχαν, καθώς ξεκίνησαν πολύ αργά. Στη συγκεκριμένη μελέτη, το NU-9 χορηγήθηκε πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων, προσομοιώνοντας αυτό το κρίσιμο, προσυμπτωματικό παράθυρο.
Η επιστημονική ομάδα πίσω από το NU-9
Ο Daniel Kranz είναι πρόσφατος διδάκτορας του προγράμματος Interdisciplinary Biological Sciences (IBiS) του Northwestern και εργάστηκε υπό την καθοδήγηση του William Klein, καθηγητή Νευροβιολογίας και συνιδρυτή της Acumen Pharmaceuticals. Η εταιρεία αναπτύσσει ήδη ένα μονοκλωνικό αντίσωμα σε κλινικές δοκιμές, το οποίο στοχεύει τον ίδιο υποτύπο ολιγομερών β-αμυλοειδούς που εντοπίστηκε στη μελέτη.
Κομβικό ρόλο είχε και ο Richard Silverman, εφευρέτης του NU-9, γνωστός και για την ανάπτυξη της pregabalin (Lyrica), φαρμάκου ευρέως χρησιμοποιούμενου για ινομυαλγία, νευροπαθητικό πόνο και επιληψία. Ο Silverman είναι καθηγητής Χημείας στο Northwestern και ιδρυτής της Akava Therapeutics, η οποία εμπορευματοποιεί το NU-9 (με την ονομασία πλέον AKV9).
Η πορεία και οι δυνατότητες του NU-9
Το NU-9 σχεδιάστηκε πριν από περίπου 15 χρόνια, στο πλαίσιο πολυετούς έρευνας για την ανάπτυξη μικρών μορίων που εμποδίζουν τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών σε νευροεκφυλιστικά νοσήματα.
· Το 2021, απέδειξε αποτελεσματικότητα σε ζωικά μοντέλα ALS, απομακρύνοντας τοξικές πρωτεΐνες (SOD1 και TDP-43).
· Το 2024, έλαβε έγκριση από τον FDA για έναρξη κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους με ALS.
· Νωρίτερα φέτος, οι ερευνητές έδειξαν ότι το NU-9 μπορεί να καθαρίσει τοξικά ολιγομερή β-αμυλοειδούς σε καλλιέργειες εγκεφαλικών κυττάρων από τον ιππόκαμπο.
«Τanto στο ALS όσο και στο Αλτσχάιμερ, τα κύτταρα υποφέρουν από τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών», σημειώνει ο Klein. «Το NU-9 αποκαθιστά τον μηχανισμό που επιτρέπει στο κύτταρο να προστατευθεί».
Εντυπωσιακά αποτελέσματα στην πρώιμη φλεγμονή του εγκεφάλου
Στη νέα μελέτη, το NU-9 χορηγήθηκε από το στόμα, καθημερινά για 60 ημέρες, σε ποντίκια πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά:
· Σημαντική μείωση της πρώιμης αντιδραστικής αστρογλοίωσης, μιας φλεγμονώδους αντίδρασης που προηγείται των συμπτωμάτων.
· Δραστική μείωση των τοξικών ολιγομερών που προσδένονται στα αστροκύτταρα, κύτταρα-«φρουρούς» του εγκεφάλου.
· Μείωση της παθολογικής μορφής της πρωτεΐνης TDP-43, που συνδέεται με γνωστική έκπτωση.
«Τα αποτελέσματα είναι πραγματικά εντυπωσιακά», υπογραμμίζει ο Klein, σημειώνοντας ότι το NU-9 φαίνεται να έχει αντιφλεγμονώδη δράση σε όλο τον εγκέφαλο.
Ένας νέος «ένοχος» στο προσκήνιο
Κατά τη διάρκεια της έρευνας, οι επιστήμονες εντόπισαν έναν ιδιαίτερα προβληματικό υποτύπο ολιγομερών, τον οποίο ονόμασαν ACU193+, από το αντίσωμα που τον ανιχνεύει. Ο υποτύπος αυτός εμφανίζεται πολύ νωρίς μέσα στους στρεσαρισμένους νευρώνες και στη συνέχεια μεταφέρεται στα αστροκύτταρα, πυροδοτώντας έναν καταρράκτη φλεγμονής που εξαπλώνεται στον εγκέφαλο.
Προς μια προληπτική θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ
Το NU-9 στοχεύει και μειώνει δραστικά αυτόν τον υποτύπο, γεγονός που το καθιστά ιδιαίτερα ελπιδοφόρο ως προληπτική ή προσυμπτωματική θεραπεία. Αν εμποδιστεί η ενεργοποίηση των αστροκυττάρων, μπορεί να ανακοπεί μια από τις πιο καταστροφικές διεργασίες της νόσου.
Οι ερευνητές παρομοιάζουν τη στρατηγική με την πρόληψη καρδιαγγειακών νοσημάτων μέσω της ρύθμισης της χοληστερόλης. «Αν υπάρχει βιοδείκτης που δείχνει Αλτσχάιμερ, τότε το NU-9 θα μπορούσε να χορηγείται πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα», εξηγεί ο Silverman.
Το επόμενο βήμα της έρευνας
Η ερευνητική ομάδα συνεχίζει τις δοκιμές του NU-9 σε πρόσθετα μοντέλα νόσου, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων όψιμης έναρξης, που προσομοιώνουν καλύτερα τη φυσιολογική ανθρώπινη γήρανση. Παράλληλα, σχεδιάζεται μακροχρόνια παρακολούθηση για να αξιολογηθεί αν η πρώιμη παρέμβαση επηρεάζει την εμφάνιση συμπτωμάτων, τη μνήμη και την υγεία των νευρώνων.