Για δεκαετίες, το APOE4 —το ισχυρότερο γνωστό γενετικό ρίσκο για τη νόσο Αλτσχάιμερ— θεωρούνταν μια μονόδρομη καταδίκη: όσοι το κληρονομούσαν γνώριζαν ότι ο εγκέφαλός τους ήταν πιο ευάλωτος, χωρίς όμως να υπάρχει σαφής εξήγηση για το γιατί, ούτε κάποιος τρόπος να αναστραφεί η φθορά. Μια νέα έρευνα από το Icahn School of Medicine at Mount Sinai στη Νέα Υόρκη έρχεται να αλλάξει αυτή την εικόνα, δείχνοντας πως η βλάβη που προκαλεί το APOE4 στα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου δεν είναι απαραίτητα μόνιμη: αντίθετα, μπορεί να είναι αναστρέψιμη, τουλάχιστον σε πειραματικά μοντέλα.
Από τη Ρούλα Σκουρογιάννη
Η σχετική δημοσίευση γίνεται ευπρόσδεκτη με ακόμα μεγαλύτερο ενθουσιασμό, καθώς ο Σεπτέμβριος έχει καθιερωθεί διεθνώς ως Παγκόσμιος Μήνας για τη νόσο Αλτσχάιμερ και η 21η Σεπτεμβρίου ως η Παγκόσμια Ημέρα Αλτσχάιμερ.
Η σύνδεση αγγείων και Αλτσχάιμερ που έμενε αναπάντητη
Οι γιατροί γνώριζαν εδώ και καιρό ότι τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου επιδεινώνονται σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ, ιδίως σε όσους φέρουν το γονίδιο APOE4. Αυτό που δεν ήταν ξεκάθαρο μέχρι σήμερα ήταν ο μηχανισμός πίσω από αυτή τη φθορά —πώς, δηλαδή, ένα γονίδιο που σχετίζεται με τον μεταβολισμό της χοληστερίνης καταλήγει να «σαμποτάρει» το αγγειακό δίκτυο που τροφοδοτεί τον εγκέφαλο με οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά.
Η ομάδα του Joel Blanchard στο Mount Sinai, χρησιμοποιώντας τεχνολογία ανάλυσης μεμονωμένων κυττάρων (single-cell transcriptomics) σε εγκεφαλικό ιστό ανθρώπων φορέων και μη φορέων του APOE4, εντόπισε κάτι που άλλαζε τα δεδομένα: στους φορείς του γονιδίου, ο αριθμός των περικυττάρων —των κυττάρων που «αγκαλιάζουν» τα μικρά αιμοφόρα αγγεία και τα κρατούν σταθερά— ήταν σημαντικά μειωμένος. Στη θέση τους, εμφανιζόταν ένας νέος, μη φυσιολογικός πληθυσμός κυττάρων με χαρακτηριστικά μυοϊνοβλαστών, δηλαδή κυττάρων που φυσιολογικά εμπλέκονται στην επούλωση τραυμάτων και τον σχηματισμό ουλών.
Πώς το APOE4 «μετατρέπει» τα κύτταρα-φρουρούς σε εχθρούς του εγκεφάλου
Το εύρημα-κλειδί της έρευνας είναι ότι το APOE4 ουσιαστικά αναγκάζει τα περικύτταρα να αλλάξουν ταυτότητα: από προστάτες της αγγειακής σταθερότητας, μετατρέπονται σε κύτταρα που παράγουν ουλώδη ιστό και πυκνώνουν τα τοιχώματα των αγγείων. Αυτά τα «μεταμορφωμένα» κύτταρα εκκρίνουν φιμπρονεκτίνη, μια πρωτεΐνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, η οποία με τη σειρά της προάγει τη συσσώρευση αμυλοειδούς —των χαρακτηριστικών «κολλωδών» πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων που αποτελούν βασικό στόχο των σημερινών θεραπειών για το Αλτσχάιμερ.
Το αποτέλεσμα είναι μια αλυσιδωτή αντίδραση: τα αγγεία πυκνώνουν και σκληραίνουν, η ροή του αίματος προς τον εγκέφαλο διαταράσσεται, και η συσσώρευση αμυλοειδούς επιταχύνεται. Είναι μια εξήγηση που δίνει, επιτέλους, βιολογικό υπόβαθρο σε κάτι που οι ειδικοί παρατηρούσαν κλινικά εδώ και χρόνια χωρίς να μπορούν να το εξηγήσουν πλήρως.
Υπάρχει, μάλιστα, και μια πρακτική διάσταση σε αυτό το εύρημα που αφορά άμεσα τη σημερινή θεραπευτική πράξη: οι μονοκλωνικές αντισώματα κατά του αμυλοειδούς, οι μοναδικές εγκεκριμένες θεραπείες που τροποποιούν την πορεία της νόσου, συνοδεύονται από προειδοποιήσεις για αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και οιδήματος ειδικά σε φορείς APOE4 — ακριβώς επειδή τα αγγεία τους είναι ήδη πιο εύθραυστα. Η κατανόηση αυτού του μηχανισμού ανοίγει τον δρόμο για ασφαλέστερες και πιο στοχευμένες προσεγγίσεις σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Η ανατροπή: μπλοκάροντας μία πρωτεΐνη, η βλάβη υποχώρησε
Το πιο ενθαρρυντικό κομμάτι της έρευνας ήρθε όταν οι επιστήμονες επιχείρησαν να παρέμβουν στον μηχανισμό. Εντόπισαν ότι η αυξημένη δραστηριότητα ενός μοριακού μονοπατιού που ονομάζεται TGF-beta (transforming growth factor beta) —μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση ιστών— λειτουργεί ως ο βασικός «διακόπτης» που πυροδοτεί τη μεταμόρφωση των περικυττάρων σε βλαβερά κύτταρα.
Όταν οι ερευνητές μπλόκαραν χημικά τη σηματοδότηση TGF-beta, τόσο σε ανθρώπινα εργαστηριακά μοντέλα εγκεφάλου όσο και σε ποντίκια που έφεραν το ανθρώπινο γονίδιο APOE4, τα περικύτταρα προστατεύτηκαν και η αγγειακή εκφύλιση που σχετιζόταν με το APOE4 υποχώρησε. Με άλλα λόγια, η βλάβη δεν σταμάτησε απλώς να επιδεινώνεται — φάνηκε να αναστρέφεται.
«Η βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου δεν είναι απλώς μια όψιμη συνέπεια του Αλτσχάιμερ· είναι μια βιολογικά ενεργή διαδικασία που προκαλείται από το APOE4 και ενδέχεται να είναι αναστρέψιμη», ανέφερε ο Joel Blanchard, συν-συγγραφέας και των δύο σχετικών μελετών, σημειώνοντας ότι τα ευρήματα αναδεικνύουν νέους θεραπευτικούς στόχους για τη διατήρηση της αγγειακής λειτουργίας και τον περιορισμό της συσσώρευσης αμυλοειδούς.
Γιατί το APOE4 «μετράει» τόσο πολύ
Το APOE4 δεν είναι ένα σπάνιο γονίδιο — είναι παρόν σε σημαντικό ποσοστό των ασθενών με Αλτσχάιμερ παγκοσμίως, γεγονός που το καθιστά έναν από τους πιο μελετημένους, αλλά και πιο «πεισματάρηδες», στόχους της σύγχρονης νευροεπιστήμης. Προηγούμενες έρευνες της ίδιας ομάδας στο Mount Sinai, σε συνεργασία με το MIT, είχαν ήδη δείξει ότι το γονίδιο διαταράσσει τον τρόπο με τον οποίο ο εγκέφαλος επεξεργάζεται τη χοληστερίνη, επηρεάζοντας τη μάθηση και τη μνήμη — μια ακόμη ένδειξη ότι το APOE4 δρα σε πολλαπλά «μέτωπα» μέσα στον εγκέφαλο, και όχι μόνο σε ένα.
Το νέο εύρημα για τα περικύτταρα και το TGF-beta έρχεται να συμπληρώσει αυτό το παζλ, δείχνοντας ότι το αγγειακό σύστημα δεν είναι απλώς ένα «παράπλευρο θύμα» της νόσου, αλλά ένας ενεργός συντελεστής της εξέλιξής της — και, ταυτόχρονα, μια πιθανή πύλη παρέμβασης.
Τι σημαίνει αυτό για το μέλλον της θεραπείας
Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι τα ευρήματα αυτά προέρχονται προς το παρόν από εργαστηριακά μοντέλα και πειράματα σε ποντίκια, και δημοσιεύτηκαν σε δύο ξεχωριστές επιστημονικές εργασίες στα περιοδικά Cell* και Cell Stem Cell**. Ο δρόμος από ένα ελπιδοφόρο εύρημα σε ζωικά μοντέλα έως μια εγκεκριμένη θεραπεία για ανθρώπους είναι μακρύς και απαιτεί κλινικές δοκιμές που θα επιβεβαιώσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μιας τέτοιας προσέγγισης.
Ωστόσο, η αξία της ανακάλυψης δεν βρίσκεται μόνο στο αν θα καταλήξει άμεσα σε ένα νέο φάρμακο, αλλά στο ότι αλλάζει τον τρόπο που σκεφτόμαστε τη νόσο: αν η αγγειακή βλάβη που προκαλεί το πιο επικίνδυνο γενετικό ρίσκο για το Αλτσχάιμερ είναι πράγματι αναστρέψιμη, τότε οι μελλοντικές θεραπείες ίσως δεν χρειάζεται να στοχεύουν αποκλειστικά στην απομάκρυνση του αμυλοειδούς που έχει ήδη σχηματιστεί, αλλά και στην προστασία —ή ακόμη και στην «επιδιόρθωση»— του αγγειακού δικτύου που τροφοδοτεί τον εγκέφαλο, πριν η βλάβη προλάβει να γίνει μη αναστρέψιμη.