Δύο μεγάλες μελέτες συνδέουν την τιρζεπατίδη και τους αγωνιστές GLP-1 με λιγότερες σοβαρές λοιμώξεις. Τα στοιχεία δεν αποδεικνύουν ακόμη αιτιότητα.
Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που ξεκινούν τιρζεπατίδη νοσηλεύονται για λοίμωξη πιο σπάνια από όσους ξεκινούν σιταγλιπτίνη. Αυτό δείχνει μελέτη που δημοσίευσε το BMJ τον Αύγουστο. Μια δεύτερη ανάλυση σε εκατομμύρια ασθενείς συνδέει τους αγωνιστές GLP-1 με χαμηλότερο κίνδυνο φυματίωσης. Τις δύο μελέτες σχολίασε πρόσφατα στα ΝΕΑ ο ακαδημαϊκός Γεώργιος Χρούσος.
Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 μιμούνται μια ορμόνη που παράγει το έντερο μετά το φαγητό. Η ορμόνη αυτή αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης και μειώνει την όρεξη. Τα φάρμακα αυτά ανήκουν στην ομάδα των ινκρετινών. Η τιρζεπατίδη δρα σε δύο υποδοχείς: τον GLP-1 και τον GIP.
Η μελέτη για την τιρζεπατίδη
Την ανάλυση έκανε ομάδα του Brigham and Women’s Hospital της Βοστώνης με επικεφαλής τον Nils Krüger. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν στοιχεία ασφαλιστικών εταιρειών των ΗΠΑ από τον Μάιο του 2022 έως τον Μάιο του 2025. Μελέτησαν 52.971 ενήλικες άνω των 40 ετών. Όλοι είχαν διαβήτη τύπου 2 και δείκτη μάζας σώματος 25 ή περισσότερο. Όλοι είχαν επίσης καρδιαγγειακή νόσο από αθηροσκλήρωση. Η μέση ηλικία ήταν 70 έτη. Από αυτούς 35.353 ξεκίνησαν τιρζεπατίδη και 17.618 σιταγλιπτίνη.
Οι ερευνητές διάλεξαν τη σιταγλιπτίνη για σύγκριση επειδή μεγάλες δοκιμές δεν έδειξαν επίδρασή της στην καρδιά. Γι’ αυτό τη χρησιμοποίησαν στη θέση του εικονικού φαρμάκου.
Σε έναν χρόνο το 2,9% των ασθενών με τιρζεπατίδη είχε έμφραγμα, ισχαιμικό εγκεφαλικό ή θάνατο. Με τη σιταγλιπτίνη το ποσοστό έφτασε 4,4%. Η σχετική μείωση είναι 32%. Το όφελος αφορούσε κυρίως τα εμφράγματα. Στα εγκεφαλικά δεν φάνηκε ουσιαστική διαφορά. Οι ερευνητές εκτιμούν ένα συμβάν λιγότερο για κάθε 70 ασθενείς που ξεκινούν το φάρμακο.
Το πιο απρόσμενο εύρημα αφορούσε τις λοιμώξεις. Οι νοσηλείες για λοίμωξη ήταν 36% λιγότερες στην ομάδα της τιρζεπατίδης. Οι θάνατοι από λοίμωξη ήταν 60% λιγότεροι. Οι ουρολοιμώξεις μειώθηκαν κατά 17%. Σε απόλυτους αριθμούς οι ερευνητές υπολογίζουν μία νοσηλεία λιγότερη για κάθε 48 ασθενείς. Υπολογίζουν επίσης έναν θάνατο από λοίμωξη λιγότερο για κάθε 200 ασθενείς. Τα γαστρεντερικά προβλήματα δεν διέφεραν ανάμεσα στις δύο ομάδες.
Η μελέτη για τη φυματίωση
Τη δεύτερη μελέτη δημοσίευσε το Nature Communications στις 22 Αυγούστου. Την υπογράφουν γιατροί του Chi Mei Medical Center στην Ταϊβάν. Χρησιμοποίησαν το TriNetX. Πρόκειται για δίκτυο με ηλεκτρονικούς φακέλους υγείας από 143 οργανισμούς σε πολλές χώρες. Οι ερευνητές βρήκαν 7,3 εκατομμύρια ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 από το 2017 έως τα μέσα του 2025.
Σύγκριναν όσους ξεκίνησαν αγωνιστή GLP-1 με όσους ξεκίνησαν σουλφονυλουρία, μετφορμίνη, αναστολέα DPP-4 ή αναστολέα SGLT2. Κάθε σύγκριση είχε από 359.000 έως 613.000 ασθενείς σε κάθε ομάδα. Η παρακολούθηση έφτασε τα πέντε χρόνια.
Η φυματίωση εμφανίστηκε πιο σπάνια με τους αγωνιστές GLP-1 σε όλες τις συγκρίσεις. Οι ερευνητές μέτρησαν τα κρούσματα ανά 1.000 ανθρωποέτη. Ένα ανθρωποέτος αντιστοιχεί σε έναν χρόνο παρακολούθησης ενός ασθενούς.
- Έναντι σουλφονυλουριών: 0,68 έναντι 1,67 κρουσμάτων. Ο κίνδυνος ήταν 47% χαμηλότερος.
- Έναντι μετφορμίνης: 0,65 έναντι 1,31. Ο κίνδυνος ήταν 40% χαμηλότερος.
- Έναντι αναστολέων DPP-4: 0,73 έναντι 1,71. Ο κίνδυνος ήταν 51% χαμηλότερος.
- Έναντι αναστολέων SGLT2: 0,89 έναντι 1,02. Ο κίνδυνος ήταν 18% χαμηλότερος.
Η τελευταία σύγκριση έχει ιδιαίτερη σημασία. Οι αναστολείς SGLT2 είναι επίσης νεότερα φάρμακα με όφελος για την καρδιά. Η απόλυτη διαφορά εδώ είναι πολύ μικρή. Οι ερευνητές περιόρισαν την ανάλυση μόνο σε ασθενείς από τις ΗΠΑ. Τότε η διαφορά με τους αναστολείς SGLT2 έπαψε να είναι στατιστικά σημαντική.
Η σύνδεση αφορούσε κυρίως την πνευμονική φυματίωση. Ήταν πιο ισχυρή σε ασθενείς 18 έως 64 ετών. Ήταν επίσης πιο ισχυρή σε όσους είχαν δείκτη μάζας σώματος έως 30.
Γνωρίζουμε ήδη ότι ο διαβήτης αυξάνει δύο έως τρεις φορές τον κίνδυνο ενεργού φυματίωσης. Πολλοί άνθρωποι έχουν λανθάνουσα φυματίωση. Φέρουν δηλαδή το μικρόβιο χωρίς συμπτώματα και δεν μεταδίδουν τη νόσο. Η αρρύθμιστη γλυκόζη μπορεί να ενεργοποιήσει τη νόσο σε αυτούς τους ανθρώπους.
Οι πιθανές εξηγήσεις
Κανείς δεν υποστηρίζει ότι τα φάρμακα σκοτώνουν μικρόβια. Η πρώτη εξήγηση είναι απλή. Η υψηλή γλυκόζη βλάπτει τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα. Αυτά τα λευκά αιμοσφαίρια εντοπίζουν και καταστρέφουν τα μικρόβια. Όταν πέφτει η γλυκόζη και το βάρος, η άμυνα του οργανισμού δουλεύει καλύτερα.
Υπάρχει και δεύτερη εξήγηση. Τα μακροφάγα, τα μονοκύτταρα και τα λεμφοκύτταρα έχουν υποδοχείς GLP-1. Σε πειράματα με διαβητικά ποντίκια η σεμαγλουτίδη βελτίωσε τη λειτουργία των ουδετερόφιλων περισσότερο από την ινσουλίνη. Αυτό δείχνει πιθανή άμεση δράση στο ανοσοποιητικό σύστημα.
Ο Χρούσος συνδέει τα ευρήματα με αυτό που ονομάζει «σύνδρομο χρόνιου στρες και φλεγμονής». Κατά την άποψή του ο διαβήτης και η παχυσαρκία επιβαρύνουν τον οργανισμό με χρόνια φλεγμονή. Οι ινκρετίνες μειώνουν αυτή την επιβάρυνση. Έτσι η ανοσία λειτουργεί πιο αποτελεσματικά.
Τα όρια των μελετών
Και οι δύο μελέτες είναι παρατηρητικές. Οι ερευνητές κατέγραψαν τι συνέβη στην καθημερινή πράξη. Δεν αποφάσισαν οι ίδιοι ποιος θα πάρει ποιο φάρμακο. Γι’ αυτό δεν μπορούν να αποκλείσουν τους συγχυτικούς παράγοντες. Συγχυτικός παράγοντας είναι ένα τρίτο στοιχείο που επηρεάζει την επιλογή του φαρμάκου και την έκβαση μαζί.
Ένα παράδειγμα δίνουν οι ίδιοι οι συγγραφείς του BMJ. Οι γιατροί ίσως δίνουν συχνότερα σιταγλιπτίνη σε πιο εύθραυστους ασθενείς. Αυτό θα αύξανε τους θανάτους στην ομάδα της σιταγλιπτίνης για λόγους άσχετους με το φάρμακο. Η μέση παρακολούθηση όσο οι ασθενείς έπαιρναν τη θεραπεία ήταν μόλις 182 ημέρες. Οι ερευνητές εξέτασαν τους θανάτους από λοίμωξη εκ των υστέρων. Η ανάλυση αυτή δεν ανήκε στο αρχικό σχέδιο. Το συνοδευτικό σχόλιο του BMJ θεωρεί το εύρημα αξιόπιστο σήμα. Τονίζει όμως ότι δεν αποδεικνύει σχέση αιτίας και αποτελέσματος.
Στη μελέτη της φυματίωσης έλειπαν βασικά στοιχεία. Οι ερευνητές δεν ήξεραν αν οι ασθενείς είχαν επαφή με κρούσμα ή λανθάνουσα λοίμωξη. Δεν είχαν δεδομένα για δόση, συμμόρφωση ή εισόδημα. Οι καμπύλες των ομάδων απομακρύνθηκαν νωρίς. Οι ίδιοι οι συγγραφείς δέχονται ότι αυτό μπορεί να οφείλεται σε άγνωστους παράγοντες.
Υπάρχει και ένα θετικό στοιχείο. Και οι δύο ομάδες εξέτασαν αρνητικές εκβάσεις ελέγχου. Πρόκειται για νόσους που δεν περιμένουμε να αλλάξουν με το φάρμακο. Στη μελέτη της φυματίωσης οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τον καρκίνο του δέρματος. Δεν βρήκαν διαφορά. Αυτό μειώνει την πιθανότητα σοβαρού σφάλματος στη σύγκριση.
Τι σημαίνει για τον φαρμακοποιό και τον γιατρό
Προς το παρόν οι οδηγίες δεν αλλάζουν. Κανένας αγωνιστής GLP-1 δεν έχει ένδειξη για πρόληψη λοιμώξεων ή φυματίωσης. Τα φάρμακα αυτά δεν αντικαθιστούν τα εμβόλια ή τον έλεγχο για λανθάνουσα φυματίωση. Δεν αντικαθιστούν ούτε την αντιφυματική αγωγή.
Ο φαρμακοποιός θα δεχτεί πιθανότατα ερωτήσεις από ασθενείς που διάβασαν τα νέα. Η σωστή απάντηση είναι ότι πρόκειται για πρώιμο εύρημα. Ο ασθενής δεν πρέπει να αλλάξει θεραπεία για αυτόν τον λόγο χωρίς τον γιατρό του.
Για την Ελλάδα υπάρχει και ένα ακόμη στοιχείο. Η χώρα μας έχει χαμηλή επίπτωση φυματίωσης. Το ECDC κατέγραψε 400 κρούσματα το 2024, δηλαδή 3,8 ανά 100.000 κατοίκους. Ο μέσος όρος στην ΕΕ ήταν 8,4. Ακόμη κι αν το όφελος επιβεβαιωθεί, η απόλυτη επίδραση εδώ θα είναι μικρή.
Το επόμενο βήμα είναι οι τυχαιοποιημένες δοκιμές. Σε αυτές οι ερευνητές μοιράζουν τα φάρμακα με κλήρωση. Οι συγγραφείς της μελέτης για τη φυματίωση ζητούν ειδική ανάλυση των λοιμώξεων στις μεγάλες δοκιμές που ήδη υπάρχουν.